Мощные противогрибковые препараты. Системные противогрибковые средства
Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы), имеющие широкое распространение. Различают поверхностные и системные микозы. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим противогрибковым спектром действия.
Классификация:
1.Средства, применяемые при лечении заболевании, вызванных патогенными грибами.
а) При системных или глубоких микозах(кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз,бластомикоз)
Несмотря на то, что после введения вакцин были сокращены кори и свинка, ученые обнаружили, что эти инфекционные инфекции играют важную роль и могут быть необходимы для нормального развития нашей иммунной системы. Примером научных исследований в этом вопросе является необходимость обширного японского исследования в том году, когда было сделано заключение о том, что корь и паротит, которые страдают дети, имеют значительный защитный эффект от смертельных сердечных приступов и инсультов во взрослой жизни.
62-летний мужчина вылечился от диабета, удалив пасту и выпечку. Когда кто-то еще утверждает, что тип диабета в следующий раз не поддается лечению, укажите на чудесное путешествие здоровья Джеффа Уиттингтона, англичанина, который окончательно вылечил от своих диабетических проблем. Ему удалось это сделать благодаря усилиям двух его любящих сыновей, которые вывели своего отца из порочного круга, в котором он двигался много лет.
Амфотерицин В
Микогептин
б) При эпидермомикозах(дерматомикозах)
Гризеофульвин
2.Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами(например, при кандидамикозе)
Нистатин
Амфотерицин В
По химической структуре Нистатин, Леворин, Амфотерицин В, Микогептин- полиеновые химические соединения, для которых характерно наличие сопряженных двойных связей.
Этот человек страдал от избыточного веса, гормонального дисбаланса и даже угрожал его ампутации в ногах, поэтому он отказался от любой надежды на свое здоровое будущее. Он работал гвардейцем в длинных 15-часовых сменах, и его здоровье также было результатом его плохой жизни.
Ибупрофен вызывает тысячи смертей в год: естественная замена безопасна. В статье говорится, что вышеуказанные препараты увеличивают риск сердечного приступа в той же мере, что и лекарства, которые в прошлом были изъяты из рынка из-за их высоких рисков. Одним из препаратов, которые были сняты, была причина смерти до тысячи человек из-за сердечных приступов и внезапных сердечных событий.
Механизм действия: связан с нарушением проницаемости цитоплазматической мембраны. Цитоплазматическая мембрана дрожжеподобных грибов содержит большое количество стеринов (эргостеринов). В клетках человека и бактерий основным липидом является холестерин (с чем связана избирательность действия препаратов). Антибиотики фиксируются в стериновом слое, меняя исходную ориентацию эргостеринов, что приводит к подавлению жизнедеятельности грибов.
Так вы будете лечить хронический боррелиоз, даже если врачи откажутся. В основном он передается клещами, но предполагается, что другие типы насекомых, такие как москиты или блохи, могут быть его возможными носителями. Он не передается от человека к человеку, хотя недавние данные свидетельствуют о том, что при определенных обстоятельствах это может происходить, например, в тесном контакте.
Фаза 1 - День 3-30 после колоть
Симптомы этого заболевания различаются, но в большинстве случаев они развиваются в соответствии со следующим сценарием. Иногда эта фаза называется «ранняя локальная инфекция». От 70 до 75% людей развиваются покраснение. Это характерный «бычий глаз», сосредоточенный на укусе клеща. Он не знает и не болит, но может вызвать чувство тепла на ощупь.
Характер действия: фунгистатический и фунгицидный.
Спектр действия:
Дрожжеподобные грибы рода Candida, плесневые грибы (аспергиллы);
Некоторые простейшие (амебы, лейшмании, трихомонады) – Леворин, (лейшмании)- Амфотерицин В;
Патогенные грибы – Амфотерицин В, Микогептин;
Фармакокинетика:
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ. Не всасываются через кожу, слизистые оболочки. Амфотерицин В при в/в введении проникает в ткани, Т ½ составляет 15 дней (после отмены обнаруживается в организме в течение нескольких недель). Амфотерицин В проникает через плаценту. Через ГЭБ не проникают.
Как детоксифицировать каждый орган и никогда не болеть или уставать. Вы заметили, что все больше и больше людей, даже молодых людей, подвержены хроническим заболеваниям, раковым заболеваниям или аутоиммунным заболеваниям? Наше тело идеально подходит в оптимальных условиях, но оно также имеет свои недостатки.
Однако генетические изменения могут быть вызваны не только воздействием токсинов. Триггер может также быть стрессом, умственной слабостью, гормональным и эндокринным дисбалансом, паразитами, вирусами, бактериями, избытком сахара, пестицидами, тяжелыми металлами и т.д. то есть, тело и душа - это одно. Поэтому настоящая медицина должна сосредоточиться на обеих областях.
Применение:
Кандидоз слизистой оболочки рта, гениталий, кожи и внутренних органов (ЖКТ,легких,почек);
Профилактика развития кандидоза при использовании антибиотиков;
Глубокие и системные микозы (Амфотерицин В, микогептин).
Чувствительность: резистентность к Нистатину не развивается, однако некоторые виды Candida обладают естественной резистентностью. Может возникнуть резистентность к Амфотерицину В.
Большой прорыв в медицине: диабет можно вылечить, просто изменив диету - 700 калорий в день всего за 8 недель. Ученые пришли к выводу, что специальная диета для борьбы с раком всего 8 недель может вылечить это заболевание. Более того, даже люди, страдающие диабетом более десяти лет, смогли записать свое отступление после этой двухмесячной диеты.
Маммограммы вызывают больше рака молочной железы, чем они обнаруживают. Тем не менее, когда женщина посещает своего гинеколога или семейного врача сегодня, ей будет ложно сказано «подтолкнуть ее голову». Она будет подвергнута сильному давлению, чтобы пойти к мамонту, который может вызвать ее рак молочной железы.
Побочные эффекты:
Нистатин и Леворин малотоксичны. Иногда отмечаются диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея), аллергические реакции.
Амфотерицин В:
Аллергические реакции (бронхоспазм, отек Квинке);
Диспептические и диспепсические расстройства (сиьные диареи, гастроэнтерит);
Лихорадка, озноб;
Гипотония или повышение АД, аритмия;
Если вы пойдете, у вас есть риск смерти на 4%. Кровь и жир делают вас токсинами в жировой ткани. К сожалению, все мы живем в токсичных средах, где мы постоянно подвергаемся воздействию продуктов, загрязненных химическими веществами. Поэтому почти невозможно избежать токсинов.
Для нас это означает, что наша пищеварительная система и в основном печень могут легко перегружаться. Мы построены так, что вредные вещества смываются из нас, но если они слишком много, организму не нужно управлять им, и вместо выщелачивания он будет поселиться в нем.
Нейротоксичность (парезы, тремор, судороги);
Нефротоксичность;
Электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия);
Гематотоксичность (анемия, лейкопения);
Местнораздражающее действие (флебиты).
Амфотерицин В - высокотоксичен, он является препаратом выбора.
Микогептин – нефротоксичен, диспепсические нарушения, аллергические реакции.
Токсины делятся на две категории. Растворим в воде, растворимой в жирах. . Удивительные ученые наконец признали, что высокая средняя продолжительность жизни японцев связана с диетой, а не с генами. Мы все мечтаем о долгую жизнь без болезни. В то время как средний возраст в развитых странах медленно растет, это не совсем заболевание и инвалидность.
Одно из последних исследований, опубликованное в Британском медицинском журнале, возможно, выявило ключ к желаемому долголетию. Не секрет, что самыми здоровыми людьми в мире являются японцы. Они сообщают о втором наивысшем возрасте, а ожирение возникает только с частотой 3, 5%. Напротив, американцы занимают долголетие, а их ожирение составляет теперь около 35%.
В связи с тем, что основной проблемой при использовании амфотерицина В является его высокая токсичность, разработаны новые лекарственные формы препарата на основе липидных носителей. Наиболее удачной из таких форм является амфотерицин В, инкапсулированный в липосомы, Афотерицин В липосомальный.
Будучи встроенным в мембраны липосом (жировые пузырьки, получаемые при диспергировании в воде фосфолипидов), амфотерицин В интактен по отношению к нормальным тканям и высвобождается в активной форме только при контакте липосомы с грибковой клеткой. Поэтому главным преимуществом липосомального амфотерицина В является улучшенная переносимость.
Полная регрессия полноценной лимфомы встречается крайне редко. Эндоскопия выявила большую язву желудка, которая на биопсии была диагнозом большой В-клеточной лимфомы. При гастрэктомии через 11 дней не было обнаружено никаких признаков большой В-клеточной лимфомы, несмотря на тщательный отбор проб.
Мы постулируем, что цитотоксические Т-клетки могут представлять активный иммунный ответ хозяина против большой В-клеточной лимфомы, что привело к полной регрессии. Он восстанавливает иммунитет к поврежденным опухолям, помогает лечить снижение количества белых кровяных телец и регулирует дефицит тромбоцитов в результате побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.
Отличия от «стандартного» амфотерицина В:
Практически не проникает в ткань почек, поэтому имеет более низкую нефротоксичность (показан прежде всего пациентам с нарушением функции почек);
Реже вызывает лихорадку, озноб, гипотензию, анемию;
Не требуется введения тест-дозы.
Гризеофульвин (Грицин, Грифульвин)
В медицинскую практику внедрен в 1958 году, явился первым противогрибковым препаратом для лечения дерматомикозов у человека и продолжает оставаться одним из основных средств лечения дерматомикозов. Продуцируется Penicillium griseofulvinum . По химическому строению отличается от других противогрибковых антибиотиков.
Болезнь диабета Болезнь Крона Красная волчанка Экзема Желудка Печень Аутоиммунные заболевания. Упаковки, поэтому цены на сахар снизились вдвое. У нас дома целая семья. Английское фармацевтическое качество. Гибрид лабрадора Вольфмана, который был взят из приюта. В возрасте двенадцати лет нам дали рак слюнной железы.
Опухоли шеи треснули, и через некоторое время рана затупилась. Ветеринар и лекарство были подавлены, и у меня был только пчелиный прополис. Когда мы можем полностью перевернуть волосы серого? Люди со складками накапливают перекись водорода в фолликулах, то есть в тканях, которые покрывают волосы и из которых растут волосы.
Механизм действия: связан с нарушением синтеза нуклеиновых кислот, подавлением митоза в клетках грибов.
Характер действия: фунгистатический.
Спектр действия:
Действует только на различные виды дерматомицетов (трихофитоны, микоспориумы, эпидермофитоны)
Фармакокинетика:
Хорошо всасывается в ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей. Избирательно накапливается в роговом слое кожи, матрице ногтей, прикорневых участках волос. В нижних участках рогового слоя а/б обнаруживается уже после трехдневного лечения, в верхних слоях через 4 – 8 недель, что определяет продолжительность лечения. Метаболизируется в печени, выделяется почками и кишечником. Т½- 10-20 ч.
Метаболизм перекиси водорода в сравнении с возрастом человека
Перекись водорода накапливается в небольших дозах в метаболических процессах. Тело молодых людей может быстро сломать его. У пожилых этот процесс начинает прогрессировать медленно, и в конечном счете непрерывный перекись нападает на фермент тирозинкиназу, которая отвечает за образование меланина, основного компонента пигмента волос.
В результате волосы начинают становиться серыми, при этом изнутри течет кровь. Мужчины смотрят, почему женщинам больше нужно спать. Эксперты Университета Дьюка провели исследование, которое подтвердило, что женщинам нужно больше сна для регенерации, чем мужчины.
Применение:
При фавусе (грибковое поражение кожи, волос и ногтей);
Трихофитии и микроспории волосистой части головы и кожи, эпидермофитии гладкой кожи;
При поражениях ногтей (онихомикоз).
Чувствительность: в ходе лечения может возникнуть резистентность.
Побочные эффекты:
Диспепсические расстройства;
Это исследование было проведено на основе информации о том, что женщины страдают от последствий психического и физического истощения, если они испытывают недостаток сна. Выводы привели к новым рекомендациям в отношении здоровья для женщин, которые обычно имеют более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, депрессии и психологических проблем, чем их собственные.
В течение долгого времени алюминиевая фольга является общей частью кухни. Это очень полезно для многих применений. Помимо выпечки, он также используется для продления срока хранения продуктов питания путем упаковки продуктов питания, покрытия блюд и, таким образом, хранения продуктов в холодильнике.
Головная боль, головокружение, явление дезориентации, крапивница, кандидоз полости рта, иногда лейкопения;
Фотосенсибилизация;
Перекрестная аллергия с пенициллинами, так как гризеофульвин продуцируется лучистым грибком рода Penicillium;
Противогрибковые средства (антимикотики) - лекарственные средства, обладающие фунгицидным или фунгистатическим действием и применяемые для профилактики и лечения микозов.
Но недавние исследования подтвердили, что если вы используете эту фольгу, вы также столкнетесь с серьезными рисками для здоровья. Семь причин, почему естественные методы лечения иногда не эффективны для лечения рака. Православная медицина имеет ряд способов скрыть тот факт, что методы лечения рака в основном приводят к гибели больных раком. Легче сказать, что пациент поддался раку, а не отравлял химиотерапию или повреждение органов, вызванное облучением.
Несмотря на заявление о высокой степени успеха стандартного лечения, фактическая скорость лечения очень низкая. Как обычная онкология манипулирует статистикой. Чтобы обмануть публику и продавать свои методы лечения, онкология использует несколько трюков и каламбуров.
Для лечения грибковых заболеваний используют ряд лекарственных средств, различных по происхождению (природные или синтетические), спектру и механизму действия, противогрибковому эффекту (фунгицидный или фунгистатический), показаниям к применению (местные или системные инфекции), способам назначения (внутрь, парентерально, наружно).
Основой существования многих людей является питание других. Вам нужна энергия, чтобы двигаться в любом измерении. Все люди нуждаются в энергии для того, чтобы делать все, что могут. Говоря об энергетических вампирах, мы не имеем в виду классических вампиров из фильмов, которые сосут кровь.
Ссылка на вампиров используется как выражение для описания непроизвольного дренирования жизненной энергии от живых существ либо в физическом, либо в нефизическом плане, то есть на всех уровнях - физическом, эмоциональном, ментальном и ментальном. Иногда это также называют психической атакой. Тем не менее, психологическая атака немного отличается и может вызвать еще большее горе, чем энергетический вампир.
В последние десятилетия отмечается значительный рост грибковых заболеваний. Это связано со многими факторами и, в частности, с широким применением в медицинской практике антибиотиков широкого спектра действия, иммунодепрессантов и других групп лекарственных средств.
В связи с тенденцией к росту грибковых заболеваний (как поверхностных, так и тяжелых висцеральных микозов, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, онкогематологическими заболеваниями), развитием устойчивости возбудителей к имеющимся лекарственным средствам, выявлением видов грибов, ранее считавшихся непатогенными (в настоящее время потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов) возросла потребность в эффективных противогрибковых средствах.
Как долго пациент имеет химиотерапию и как долго без нее? Джонс, бывший профессор медицинской физики и физиологии в Калифорнийском университете Баркли, изучал выживаемость онкологических пациентов более 25 лет. То, что он придумал, буквально заставило все научное сообщество, что он не мог примириться с его выводами. В конце своего исследования он пришел к выводу, что, несмотря на широко распространенное мнение, химиотерапия просто не работает.
Он стал свидетелем того, как многие раковые больные, прошедшие химиотерапию, умерли от ужасной смерти. Многие из них уступили своей судьбе гораздо раньше, чем те, кто не выбирал никакого лечения. Положение угрей на вашем лице говорит вам, что у вас есть в теле пациента.
Существует несколько классификаций лекарственных средств, относящихся к группе антимикотиков: по химической структуре, механизму действия, спектру активности, фармакокинетике, переносимости, особенностям клинического применения и др.
Классификация по химическому строению:
1. Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
2. Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол.
3. Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол.
4. Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
5. Эхинокандины: каспофунгин.
6. Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс.
По классификации Д.А. Харкевича, противогрибковые средства можно разделить на следующие группы:
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами:
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз):
Антибиотики (амфотерицин В, микогептин);
Производные имидазола (миконазол, кетоконазол);
Производные триазола (итраконазол, флуконазол).
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах):
Антибиотики (гризеофульвин);
Производные N-метилнафталина (тербинафин);
Производные нитрофенола (хлорнитрофенол);
Препараты йода (раствор йода спиртовой, калия йодид).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных
условно-патогенными грибами (например при кандидамикозе):
- антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В);
Производные имидазола (миконазол, клотримазол);
Бис-четвертичные аммониевые соли (деквалиния хлорид).
Выбор ЛС при терапии микозов зависит от вида возбудителя и его чувствительности к ЛС (необходимо назначение ЛС с соответствующим спектром действия), особенностей фармакокинетики ЛС, токсичности препарата, клинического состояния пациента и др.
По клиническому применению противогрибковые средства делят на 3 группы:
1. Препараты для лечения глубоких (системных) микозов.
2. Препараты для лечения эпидермофитий и трихофитий.
3.Препараты для лечения кандидозов.
Грибковые заболевания известны очень давно, еще со времен античности. Однако возбудители дерматомикозов, кандидоза были выявлены только в середине XIX в., к началу XX в. были описаны возбудители многих висцеральных микозов. До появления в медицинской практике антимикотиков для лечения микозов использовали антисептики и калия йодид.
В 1954 г. была обнаружена противогрибковая активность у известного с конца 40-х гг. XX века полиенового антибиотика нистатина , в связи с чем нистатин стал широко применяться для лечения кандидоза. Высокоэффективным противогрибковым средством оказался антибиотик гризеофульвин . Гризеофульвин был впервые выделен в 1939 г. и использовался при грибковых заболеваниях растений, в медицинскую практику был внедрен в 1958 г. и явился исторически первым специфическим антимикотиком для лечения дерматомикозов у человека. Для лечения глубоких (висцеральных) микозов начали использовать другой полиеновый антибиотик - амфотерицин В (был получен в очищенном виде в 1956 г.). Крупные успехи в создании противогрибковых средств относятся к 70-м гг. XX в., когда были синтезированы и внедрены в практику производные имидазола - антимикотики II поколения - клотримазол (в 1969 г.), миконазол , кетоконазол (1978 г.) и др. К антимикотикам III поколения относятся производные триазола (итраконазол - синтезирован в 1980 г., флуконазол - синтезирован в 1982 г.), активное использование которых началось в 90-хх годах, и аллиламины (тербинафин, нафтифин ). Антимикотики IV поколения - новые ЛС, уже зарегистрированные в России или находящиеся в стадии клинических испытаний - липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина ), производные триазола (вориконазол - был создан в 1995 г., позаконазол, равуконазол ) и эхинокандины (каспофунгин ).
Полиеновые антибиотики - антимикотики природного происхождения, продуцируемые Streptomyces nodosum (амфотерицин В), Actinomyces levoris Krass (леворин), актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum (микогептин), актиомицетом Streptomyces noursei (нистатин).
Механизм действия полиеновых антибиотиков достаточно изучен. Эти ЛС прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Полиены имеют самый широкий спектр противогрибковой активности in vitro среди антимикотиков. Амфотерицин В при системном применении активен в отношении большинства дрожжеподобных, мицелиальных и диморфных грибов. При местном применении полиены (нистатин, натамицин, леворин) действуют преимущественно наCandida spp. Полиены активны в отношении некоторых простейших - трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Малочувствительны к амфотерицину В возбудители зигомикоза. К полиенам устойчивы дерматомицеты (родTrichophyton, Microsporum и Epidermophyton ), Pseudoallescheria boydi и др.Нистатин (крем, супп. ваг. и рект., табл.), леворин (табл., мазь, гран.д/р-ра для приема внутрь) и натамицин (крем, супп. ваг., табл.) применяют и местно, и внутрь при кандидозе, в т.ч. кандидозе кожи, слизистой оболочки ЖКТ, генитальном кандидозе; амфотерицин В (пор. д/инф., табл., мазь) используется преимущественно для лечения тяжелых системных микозов и является пока единственным полиеновым антибиотиком для в/в введения.
Все полиены практически не всасываются из ЖКТ при приеме внутрь, и с поверхности неповрежденной кожи и слизистых оболочек при местном применении.
Общими побочными системными эффектами полиенов при приеме внутрь являются: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, а также аллергические реакции; при местном использовании - раздражение и ощущение жжения кожи.
В 80-е годы был разработан ряд новых ЛС на основе амфотерицина В - липид-ассоциированные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В - амбизом, липидный комплекс амфотерицина В - абелсет, липидная коллоидная дисперсия амфотерицина В - амфоцил), которые в настоящее время внедряются в клиническую практику. Их отличает существенное снижение токсичности при сохранении противогрибкового действия амфотерицина В.
Липосомальный амфотерицин В (лиоф. пор. д/инф.) - современная лекарственная форма амфотерицина В, отличается лучшей переносимостью.
Липосомальная форма представляет собой амфотерицин B, инкапсулированный в липосомы (везикулы, формирующиеся при диспергировании в воде фосфолипидов). Липосомы, находясь в крови, долгое время остаются интактными; высвобождение активного вещества происходит только при контакте с клетками гриба при попадании в ткани, пораженные грибковой инфекцией, при этом липосомы обеспечивают интактность ЛС по отношению к нормальным тканям.
В отличие от обычного амфотерицина В, липосомальный амфотерицин В создает более высокие концентрации в крови, чем обычный амфотерицин В, практически не проникает в ткань почек (менее нефротоксичен), обладает более выраженными кумулятивными свойствами, период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней. Нежелательные реакции (анемия, лихорадка, озноб, гипотензия) по сравнению со стандартным препаратом возникают реже.
Показаниями к применению амфотерицина В являются тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного препарата, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.
Азолы (производные имидазола и триазола) - наиболее многочисленная группа синтетических противогрибковых средств.
Эта группа включает:
Азолы для системного применения - кетоконазол (капс., табл.), флуконазол (капс., табл., р-р в/в), итраконазол (капс., р-р для приема внутрь); вориконазол (табл., р-р в/в);
Азолы для местного применения - бифоназол, изоконазол, клотримазол, миконазол, оксиконазол, эконазол, кетоконазол (крем, мазь, супп. ваг., шампунь).
Первый из предложенных азолов системного действия - кетоконазол - в настоящее время из клинической практики вытесняют триазолы - итраконазол (капсулы, р-р д/приема внутрь) и флуконазол. Кетоконазол практически утратил свое значение ввиду высокой токсичности (гепатотоксичность), и используется преимущественно местно.
Противогрибковое действие азолов, как и полиеновых антибиотиков, обусловлено нарушением целостности мембраны клетки гриба, но механизм действия иной - азолы нарушают синтез эргостерола - основного структурного компонента клеточной мембраны грибов. Эффект связан с ингибированием цитохром P450-зависимых ферментов, в т.ч. 14-альфа-деметилазы (катализирует реакцию превращения ланостерола в эргостерол), что приводит к нарушению синтеза эргостерола клеточной мембраны грибов.
Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, в т.ч.Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paraccoccidioides brasiliensis. Обычно к азолам резистентны Candida glabrata, Candida krucei, Aspergillus spp., Fusarium spp. и зигомицеты (класс Zygomycetes ).
Препараты для местного применения могут действовать и фунгицидно в отношении некоторых грибов (при создании высоких концентраций в месте действия). Активность in vitro у азолов варьирует для каждого препарата, и не всегда коррелирует с клинической активностью.
Азолы для системного применения (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол) хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность кетоконазола и итраконазола может значительно варьировать в зависимости от уровня кислотности в желудке и приема пищи, тогда как абсорбция флуконазола не зависит ни от pH в желудке, ни от приема пищи.
Флуконазол и вориконазол применяют внутрь и в/в, кетоконазол и итраконазол - только внутрь. Фармакокинетика вориконазола, в отличие от других системных азолов, является нелинейной - при повышении дозы в 2 раза AUC увеличивается в 4 раза.
Флуконазол, кетоконазол и вориконазол распределяются в большинство тканей, органов и биологических жидкостей организма, создавая в них высокие концентрации. Итраконазол, являясь липофильным соединением, накапливается преимущественно в органах и тканях с высоким содержанием жира - печень, почки, большой сальник. Итраконазол может накапливаться в коже и ногтевых пластинках, где его концентрации в несколько раз превышают плазменные. Итраконазол практически не проникает в слюну, внутриглазную и спинно-мозговую жидкость. Кетоконазол плохо проходит через ГЭБ и определяется в спинно-мозговой жидкости лишь в небольших количествах. Флуконазол хорошо проходит через ГЭБ (уровень его в ликворе может достигать 50–90% от уровня в плазме) и гематоофтальмический барьер.
Системные азолы отличаются длительностью периода полувыведения: T1/2 кетоконазола - около 8 ч, итраконазола и флуконазола - около 30 ч (20–50 ч). Все системные азолы (кроме флуконазола) метаболизируются в печени и выводятся преимущественно через ЖКТ. Флуконазол отличается от других антифунгальных средств тем, что выводится через почки (преимущественно в неизмененном виде - 80–90%, т.к. метаболизируется лишь частично).
Наиболее частые побочные эффекты азолов системного применения включают: боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, головную боль, повышение активности трансаминаз, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз), аллергические реакции - кожную сыпь и др.
Азолы для местного применения (клотримазол, миконазол и др.) плохо абсорбируются при приеме внутрь, в связи с чем используются для местного лечения. Эти ЛС создают высокие концентрации в эпидермисе и нижележащих слоях кожи. Наиболее длительный период полувыведения из кожи отмечается у бифоназола (19–32 ч).
Поскольку азолы ингибируют окислительные ферменты системы цитохрома Р450 (кетоконазол>итраконазол>флуконазол), эти ЛС могут изменять метаболизм других лекарств и синтез эндогенных соединений (стероиды, гормоны, простагландины, липиды и др.).
Аллиламины - синтетические ЛС. Оказывают преимущественно фунгицидное действие. В отличие от азолов, блокируют более ранние стадии синтеза эргостерола. Механизм действия обусловлен ингибированием фермента скваленэпоксидазы, катализирующей вместе со скваленциклазой превращение сквалена в ланостерол. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель гриба. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основными показаниями к назначению аллиламинов являются дерматомикозы. Тербинафин применяют местно (крем, гель, мазь, спрей) и внутрь (табл.), нафтифин - только местно (крем, р-р наружн.).
Эхинокандины. Каспофунгин - препарат из новой группы противогрибковых средств - эхинокандинов. Исследования веществ этой группы начались около 15 лет назад. В настоящее время в России зарегистрировано только одно ЛС этой группы - каспофунгин, два других (микафунгин и анидулафунгин) находятся в стадии клинических испытаний. Каспофунгин представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение, синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Механизм действия эхинокандинов связан с блокадой синтеза бета-(1,3)-D-глюкана - составного компонента клеточной стенки грибов, что приводит к нарушению ее образования. Каспофунгин обладает фунгицидной активностью в отношении Candida spp., в т.ч. штаммов, резистентных к азолам (флуконазолу, итраконазолу) и амфотерицину В, и фунгистатической активностью в отношении Aspergillus spp. Активен также в отношении вегетативных форм Pneumocystis carinii.
Каспофунгин применяется только парентерально, т.к. биодоступность при пероральном приеме составляет не более 1%. После в/в инфузии высокие концентрации наблюдаются в плазме, легких, печени, селезенке, кишечнике.
Применяют каспофунгин для лечения кандидоза пищевода, инвазивных кандидозов (в т.ч. кандидемии у пациентов с нейтропенией) и инвазивного аспергиллеза при неэффективности или непереносимости других видов терапии (амфотерицин В, амфотерицин В на липидных носителях и/или итраконазол).
Поскольку в клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не присутствует, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций (обычно не требуют отмены терапии), в т.ч. лихорадка, головная боль, боль в животе, рвота. Имеются сообщения о случаях возникновения на фоне применения каспофунгина аллергических реакций (сыпь, отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм) и анафилаксии.
В настоящее время в стадии разработки находятся антимикотики, являющиеся представителями уже известных групп противогрибковых средств, а также относящиеся к новым классам соединений: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.
C текущей ситуацией и прогнозом развития российского рынка антимикотиков можно познакомиться в отчете Академии Конъюнктуры Промышленных Рынков «Рынок системных противогрибковых средств (антимикотиков) в России ».
Академия Конъюнктуры Промышленных Рынков
