Опухолевый рост - это типовой патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным нерегулируемым размножением клеток (патологическая гиперплазия) и другими биологическими особенностями, которые называют атипизмами, или анаплазией.

К настоящему времени известно, что опухоли могут расти у всех многоклеточных представителей, включая млекопитающих и человека. Они не обнаружены только у глубоководных организмов. Опухоли найдены у ископаемого динозавра (жившего 70 млн. лет до нашей эры), австралопитека (1 млн. лет до нашей эры) питекантропа, неандертальца; опухолевый рост получил широкое распространение у представителей растительного мира. Таким образом, опухолевый рост как типовой патологический процесс свойственный живому вообще.

В настоящее время злокачественные опухоли стали главной причиной болезни и смерти современного человека (их нередко относят к болезням цивилизации). Не так давно только в нашей стране раком болели 188 человек - 222 мужчин и 154 женщин (в пересчете на 100 000 населения; для сравнения сердечно-сосудистой патологией страдало 270, травмами и других заболеваниями, приводящими к насильственной смерти 206). Сейчас картина заболеваемости и смертности от бластоматозного процесса изменилась кардинально - в цивилизованных странах опухоли по этим показателям вышли на передовые позиции (данные таблицы 3-1): заболеваемость опухолевым ростом в США в 1994 году составляла в среднем 585 (у мужчин - 600, у женщин - 570), смертность - соответственно, 263 (277 и 249) на 100 000 населения. В Российской Федерации в 1994 раком болели уже 297 мужчин и 262 женщин. Среди детей этот показатель колебался в пределах 10-17 (смертность - 6-9), практически не отличаясь от других стран.

В Самаре и Самарской области онкологическая заболеваемость только за последние три года (1994-1996) возросла с 313 до 332 (для мужчин - с 343 до 354, для женщин - с 306 до 314); смертность увеличилась с 186 до 191 (у мужчин она выросла с 220 до 232, у женщин - с 149 до 150) на 100 000 населения.

На земном шаре насчитывается около 10-12 млн. онкологических больных, из которых около 2-2,5 млн. умирают ежегодно и столько же появляются вновь. В восьмидесятые годы самый высокий показатель заболеваемости среди мужчин отмечался в Италии (344), среди женщин - в Бразилии (283). В СНГ заболеваемость в этот период времени оценивалась у мужчин в 255, у женщин 155 (выше всего в Прибалтике - 271, реже в Таджикистане - 150). Значение этого показателя по Российской Федерации в 1996 году приблизилось к отметке 300. В цивилизованных странах мужчины чаще всего болеют раком легкого, простаты, толстой, прямой кишок, мочевого пузыря, ротовой полости, кожи, желудка и гемобластозами; женщины - раком молочной железы, легкого, толстой, прямой кишок , матки, яичника, поджелудочной железы, кожи, костного мозга. В 1996 году в Самаре, как и в целом по России, структура заболеваемости выглядела следующим образом: рак легких, кожи, желудка, молочной железы, толстой, прямой кишок, матки, гемобластозы .

Основную роль в преобладании опухолей различных тканей в разных странах играют производственные и бытовые условия, характер питания, географические и геофизические особенности государств, вредные привычки, степень инсоляции и т.п.

Опухолевый рост поражает людей любого возраста, однако общеизвестно, что чем старше человек, тем большая вероятность возникновения заболевания раком. Установлено, что около 80% вновь регистрируемых опухолей диагностируются у людей старше 60 лет, у которых риск заболеть раком в 50-100 раз выше, чем в возрасте 25 лет. Самый высокий риск заболевания раком наблюдается в возрастной группе 70-75 лет, в которой она достигает 960 на 100 000 человек (для мужчин - 1977, для женщин - 943).

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вы­зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест­венной трансформации.
Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объе­диняет все другие, поскольку опухоли - это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз­ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест­ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреля­ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением му­тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ , АНТИОНКОГЕНЫ
И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Схема 33. Механизмы активации протоонкогенов

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража­ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату - развитию опухолей, основными свой­ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной Дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле­точных онкогенов и антионкогенов. Современ­ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.
В 1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви­русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи­ли название клеточных онкогенов, в неактивном - протоонкогенов. Протоонкогены - это нормальные гены клеток. В зре­лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко­генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на­зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле­дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.
По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко­белки могут быть подразделены на следующие группы:
▲онкобелки - гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.);
▲онкобелки - голомоги рецепторов к факторам роста (с-erB, с-егbА и др.);
▲ онкобелки, связанные с работой рецепторов, - аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
▲ онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).
Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Извест­ны четыре основных механизма активации протоонкогенов:
▲инсерционная активация - активация под действием встроен­ных в геном генов (вирусных);
▲ активация при транслокации участка хромосомы с встроен­ным в него протоонкогеном;
▲ активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена;
▲ активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе­му 33).
Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре­же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге­ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа­щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон­когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге­на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.
Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.
При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы °q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В Ю % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло­кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно­шению к клеточному онкогену с-тус.
Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом - наличием филадель­фийской хромосомы, которая образуется в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо­мы 9, несущий протоонкоген c-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел­ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.
Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе­нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба­вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-mус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика­ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле­выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.
Антионкогены, или гены - супрессоры рака. В геноме кле­ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли­ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо­лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет­ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де­фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз­виться только при одновременном повреждении второго сохран­ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.
Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро­ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи­вается накопление мутированной или "дикой" формы р53 в избы­точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью п53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-mус приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.
ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую­щих этапов:
1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге­нов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.
4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.
ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ
В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа­ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зре­лых, дифференцированных клеток, обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу­холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме­тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома".
Злокачественные опухоли построены из частич­но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются Раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани - саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам Придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.
Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто­роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хао­се. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про­дуцирует факторы роста или онкобелки, - аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, - аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо­дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легко­го. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, по­скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма раз­личные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздей­ствия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухоле­вой ткани.
■ Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуп­равлению.
В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежа­щие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автоном­ный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая сосед­ние ткани.
Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus - отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", ис­пользуются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эм­бриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, так как
при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани „е происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа­ет ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: о рфологический, биохимический, антигенный и функциональ­ный-
Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор­мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра­зований различной величины. Клеточный атипизм за­ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре­занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот­ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль­тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива­ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно­гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо­собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо­левой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля­ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане­вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци­рованных клеточных элементов.
Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из­менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует­ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио­нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых к леток в факультативные анаэробы, снижение содержания
цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов - гисто- и иммуногистохимических поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.
Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963-1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:
▲ антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;
▲ антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
▲ изоантигены трансплантационного типа - опухолеспецифичные антигены;
▲ онкофетальные антигены - эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
▲ гетероорганные антигены.
Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери­ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель­ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин­фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на­личии комплементарности по системе главного комплекса гисто­совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах - меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти­генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.
Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан­тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы­ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол­лаген стромы опухоли.
Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработа­на L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онколо­гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при­знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ­кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор­фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро­вании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рас­смотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, мор­фогенез и гистогенез опухолей".

Рост опухоли из самой себя . Опухоль растет за счет увеличения массы опухолевых клеток . Такой рост опухоли "из самой себя" возможен только после образования первичного опухолевого зачатка, который возникает путем превращения нормальной ткани в опухолевую. В пределах близких по происхождению тканей возможно вовлечение в рост опухолей и соседних нормальных клеток. Но в этих случаях такой рост (аппозиционный) наблюдается в периоде первоначального образования опухоли и не свойствен уже достаточно развившейся опухоли.

Неурегулированность роста . Опухоль растет тем быстрее, чем менее дифференцированы ее клеточные элементы , в большей или меньшей степени утратившие свои нормальные морфологические и функциональные свойства.

На бластоматозный рост оказывает влияние организм в целом, его регуляторные системы, обмен веществ, химические и физико-химические особенности того участка, в котором происходит опухолевый рост. Тем не менее по сравнению с другими видами тканевого роста опухоли характеризуются неурегулированностью роста , нарушением обычной структуры и функции пораженной ткани, а также нарушением регуляторных воздействий на нее со стороны всего организма.

Беспредельность роста . Опухоли характеризуются относительной беспредельностью роста или тенденцией к непрерывному прогрессирующему развитию. Это свойство следует понимать как потенциальную способность опухоли к росту без видимого предела. В случае отсутствия лечения (хирургического или лучистой энергией) опухоль растет до тех пор, пока жив организм, в котором она возникла. При злокачественных опухолях организм погибает раньше, чем опухоль достигнет больших размеров. В других случаях некоторые опухоли у человека, например фибромиомы матки, могут достигать веса 20 - 25 кг. Иногда встречается киста яичника весом 50 кг и более.

Доброкачественный и злокачественный рост . Опухолевый рост бывает двояким (рис. 63).

Одни опухоли растут более или менее изолированно, не прорастают в окружающие ткани, а лишь отодвигают их, что может вызывать нарушение функции от сдавления. Из окружающей ткани в опухоль проникают лишь нервы и питающие ее кровеносные сосуды. Такой тип роста - экспансивный рост - характеризует доброкачественные по течению опухоли , менее атипичные по строению, с менее выраженной анаплазией клеточных элементов, с меньшей потенцией роста и размножения. Для этих опухолей характерен медленный рост, иногда с длительными остановками, без переноса (метастазирования) клеток опухоли из первичного очага в другие органы. Доброкачественные опухоли растут, отодвигая окружающие их ткани, которые, уплотняясь, как бы образуют вокруг опухоли капсулу. Ткань доброкачественных опухолей обычно сохраняет специфические свойства тех тканевых элементов, из которых они произошли.

Доброкачественные опухоли бывают эпителиального и мезенхимального происхождения. К первым относятся, например, аденомы, папилломы, ко вторым - фибромы, липомы, хондромы.

Другой тип опухолевого роста - инфильтрирующий, злокачественный рост . Он характеризуется врастанием опухоли в окружающую ткань, совершающимся с разной быстротой и различной степенью разрушения (деструкции) окружающей ткани, причем граница между опухолью и нормальной тканью становится нечеткой. Злокачественные опухоли, как правило, дают метастазы , т. е., врастая в просвет кровеносных или лимфатических сосудов, клетки бластоматозной ткани переносятся в более отдаленные места, являясь зачатком нового опухолевого роста. Эпителиальная злокачественная опухоль - рак (cancer) - метастазирует преимущественно по лимфатическим сосудам (например, метастазы в подмышечные и надключичные лимфатические железы при раке молочной железы). Соединительнотканная по происхождению злокачественная опухоль - саркома (sarcoma) - метастазирует обычно по кровеносным сосудам, чаще всего по венам.

Метастазирование опухолей нередко зависит от направления сосудов. Так, злокачественные опухоли в желудке по току крови дают метастазы в печень, из легких - в мозг. Однако распространение метастазов и локализация их определяются также свойствами тех органов, куда попадают метастазы.

Вследствие инфильтрирующего роста полное вылущивание злокачественных опухолей или вырезывание их представляет большие затруднения, так как в тканях могут оставаться части опухоли, которые через некоторое время дают начало новому росту - рецидиву опухоли.

Злокачественные опухоли отличаются от доброкачественных и тем, что вызывают сильное нарушение обмена веществ и истощение организма (кахексия), нередко сопровождаются кровотечением (ввиду прорастания сосудов) и присоединением септической инфекции, а в ряде случаев поражают жизненно важные органы. Злокачественные опухоли неуклонно ведут организм к гибели.

Однако по клиническому течению не всегда удается четко разграничить указанные два типа опухолевого роста. Иногда доброкачественные опухоли (например, в мозгу) ведут к смерти, а инфильтрирующий рост еще не всегда определяет злокачественное течение опухоли, например при некоторых сосудистых опухолях - ангиомах, опухолях челюсти - эпулидах и др. Известны случаи, когда рост злокачественной опухоли длится годами. Изредка инфильтрирующий рост встречается и при доброкачественных опухолях, например при фибромах носоглоточного пространства.

Наблюдаются также переходы доброкачественных опухолей (например, некоторых видов аденом) в злокачественные с приобретением всех типичных свойств злокачественного роста.

Глава 4. Опухолевый рост

Опухоль, новообразование (лат. tumor, греч. neoplasma) - патологическая неконтролируемая организмом пролиферация клеток с относительной автономией обмена веществ и существенными различиями в строении и свойствах.

Опухоль представляет собой местное проявление заболевания всего организма. Различают опухоли доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли растут, сдавливая и раздвигая ткани (экспансивный рост), и, если не препятствуют своей локализацией и массой функционированию жизненно важных органов, обычно не приводят к смертельному исходу.

Злокачественные опухоли прорастают, инфильтрируют окружающие ткани (инвазивность), разрушая их (деструктивный рост), нередко метастазируют в регионарные лимфатические пути и вызывают истощение организма - кахексию. Кахексия - результат системного действия злокачественной опухоли, которая может привести к смерти даже при отсутствии метастазов из-за расстройства метаболизма и деятельности различных физиологических систем, а также дистрофии жизненно важных органов.

§ 162. Метастазирование

Метастазирование (греч. metastasis - перемещение) - перенос опухолевых клеток с одного места на другое с последующим развитием опухолевого процесса.

Основные этапы метастазирования:

1. отделение опухолевых клеток от основного узла и попадание их в кровеносные или лимфатические пути;
2. циркуляция их в крови или лимфе;
3. прилипание к сосудистой стенке и образование опухолевого эмбола;
4. выход из сосуда в прилегающую ткань и пролиферация - с образованием метастатического узла.

Важную роль в метастазировании играет уменьшение прочности контактов опухолевых клеток друг с другом, что облегчает отрыв отдельных клеточных элементов от основной массы опухоли и занос их током крови или лифмы в отдаленные участки тела.

Не все опухолевые клетки, циркулирующие в крови и лимфе, дают начало метастазам, большая часть их погибает. Для образования метастазов имеет значение состояние того органа, в который попадают опухолевые клетки с током крови или лимфы. В эксперименте показано, что частота развития метастазов в определенном органе, например в печени, увеличивается после повреждения органа химическими и механическими воздействиями.

Хронический воспалительный процесс, травма или интоксикация могут создать благоприятные условия для развития метастазов.

Метастазы сохраняют основные свойства первичной опухоли, особенности ее строения, способность к образованию тех же продуктов жизнедеятельности или имеют более примитивное строение и состоят из клеток функционально менее зрелых.

Рецидив - возврат болезни (опухоли), характеризует злокачественный рост. Рецидивы бывают прямые ранние и отдаленные поздние. Прямые ранние рецидивы возникают вскоре после оперативного или лучевого лечения и представляют собой дальнейшее прогрессирование исходной опухоли.

Отдаленные поздние рецидивы возникают через несколько лет и не на прежнем месте, где была опухоль, а в регионарных лимфатических узлах или других местах.

§ 163. Особенности роста опухоли

Опухоль растет за счет размножения своих клеток и снабжается питательными веществами и стимуляторами роста от организма - хозяина через кровь.

Доказано, что опухоль вырабатывает фактор, стимулирующий пролиферацию эндотелиальных клеток кровеносных сосудов нормальной ткани и врастание сосудов внутрь опухоли.

Особенностями роста опухоли является относительно независимый от регулирующих влияний организма - "автономный" - рост. Ее клетки слабее реагируют на контролирующие рост факторы, чем клетки соответствующих нормальных тканей. Степень автономности опухоли может нарастать в ходе ее развития.

Рост опухоли не обусловлен потребностями организма и приводит к нарушению постоянства, состава внутренней среды организма (гомеостаза). Даже после устранения фактора, явившегося причиной возникновения неопластических клеток, начавшийся рост опухоли продолжается, ибо стимул к пролиферации заложен в самих опухолевых клетках (Н. Н. Петров).

§ 164. Особенности обмена веществ в опухолях

• Углеводный обмен [показать]

  Опухолевые клетки характеризуются резко повышенной активностью гексокиназы, способной катализировать фосфорилирование глюкозы при ее низкой концентрации в среде. Потребление глюкозы опухолью идет с большой скоростью. Опухоль функционирует как "ловушка" глюкозы (В. С. Шапот). В отличие от многих нормальных клеток в опухолевых клетках в условиях in vitro в присутствии кислорода наблюдается как анаэробный, так и аэробный гликолиз, т. е. в опухолевых клетках дыхание не полностью подавляет гликолиз, как это наблюдается в большинстве нормальных тканей. В опухолевых клетках эффект Пастера ослаблен.

  Основным источником энергии для опухолей in vivo является глюкоза. Продукты анаэробного расщепления глюкозы (пировиноградная кислота и др.) используются для биосинтеза ряда заменимых аминокислот, фосфоглюконатный путь окисления глюкозы приводит к появлению пентоз, используемых для синтеза нуклеиновых кислот в пролиферирующих опухолевых клетках. Образование в опухолевой ткани продуктов гликолиза (молочная кислота) вызывает ацидоз. Например, в ткани нормальной печени pH 7,4; в ткани гепатомы pH снижен до 7,0.

• Белковый обмен [показать]

  В опухолевой ткани нарушено равновесие между процессами синтеза и распада белка - дисбаланс между катаболическими и анаболическими процессами. Быстрое и непрерывное новообразование больших количеств белка является необходимым условием сохранения высокого темпа деления клеток, характерного для опухолей, в особенности злокачественных.

• Обмен аминокислот [показать]

  Опухоли обладают высокой способностью поглощать аминокислоты из окружающей среды и использовать их для синтеза собственных белков.

  Опухоль называют ловушкой азота (в том числе аминокислот). Существует обратная зависимость между интенсивностью роста и активностью катаболических ферментов обмена аминокислот. Активность ряда ферментных систем распада аминокислот (например, глютаматдегидрогеназы) резко снижена (в 5-7 раз).

• Нуклеиновый обмен [показать]

  В опухолях резко повышен уровень анаболических ферментов нуклеинового обмена. Высокоактивные киназы могут катализировать синтез нуклеотидов из свободных пуриновых или пиримидиновых оснований, рибозы (дезоксирибозы) за счет энергии АТФ. В опухолях содержатся более активные полимеразы, катализирующие биосинтез РНК и ДНК. Наоборот, активность катаболических ферментов (например, дезоксирибонуклеазы, рибонуклеазы, аденазы, гуаназы) резко снижена.

§ 165. Антигенный состав опухолей

Изменения в составе антигенов опухолей идут параллельно нарушению дифференцировки опухолевых клеток. Антигенные различия опухолевых и нормальных клеток выражаются в увеличении содержания одних (антигенное "усложнение") и резком снижении других (антигенное "упрощение" - иммунологическая анаплазия) антигенов.

В опухолевых тканях возобновляется синтез эмбриоспецифических антигенов, именно они ранее принимались за специфические опухолевые антигены. При этом низкодифференцированные и быстрорастущие опухоли продуцируют их в большем количестве. Эмбриоспецифические антигены синтезируются нормальными клетками лишь в эмбриональном периоде развития животного. Во взрослом организме они появляются при интенсивной клеточной пролиферации - в сыворотке беременных женщин, в регенерирующей ткани и т. д. В опухоли появляются гетероорганные антигены. Например, в мышиной гепатоме вырабатываются почечные белки, в которых находятся эти антигены. Однако гетероорганные антигены могут обнаруживаться и в негомологичных нормальных тканях.

В процессе неопластического превращения клетки снижается синтез некоторых нормальных антигенов, свойственных исходным нормальным тканям: видо- и органоспецифических антигенов, а также изоантигенов.

§ 166. Роль химических веществ в возникновении опухолей

Канцерогенные или бластомогенные вещества - химические вещества, вызывающие опухоль (от латинского cancer - рак или греческого blastoma - опухоль), по происхождению могут быть разделены на две большие группы - экзогенные и эндогенные.

Холестерин и его метаболиты. В организме из холестерина возникают холестадиены и их параоксипроизводные, проявляющие бластомогенный эффект.

Из тканей человека, животных, а также из яичного желтка был выделен материал, стимулирующий синтез белка и названный карцинолипином. Карцинолипин по своему химическому составу близок к холестерину. В тканях больных, умерших от рака, содержание карцинолипина было в 2-3 раза больше, чем в тканях больных, умерших от других заболеваний. Введение карцинолипина под кожу или с пищей подопытным мышам и крысам вызывало у них развитие злокачественных опухолей.

Некоторые производные тирозина (парафенилоксимолочная кислота) и триптофана (ортоаминофенолы - промежуточные звенья превращения триптофана в никотиновую кислоту) обладают бластомогенными свойствами. Ортоаминофенолы могут быть также причиной рака мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочных предприятий, соприкасающихся с р-нафтиламином - предшественником ортоаминофенолов.

Химический бластомогенез. Взаимодействие химических агентов с клетками и тканями организма, приводящие к опухолевой трансформации, зависит от многих факторов, которые обусловлены особенностями бластомогенного вещества и состоянием организма (возраст, обмен веществ, гормональный баланс и др.). Канцерогенный эффект того или другого вещества зависит от дозы и продолжительности его действия в организме. Злокачественные опухоли возникают тем скорее и чаще, чем в большем количестве и дольше действует в организме бластомогенное вещество. Канцерогенная активность усиливается при накоплении и депонировании этих веществ в ткани. Бластомогенный эффект проявляется спустя длительный период после начала действия канцерогенного агента. Этот период равняется примерно 1/3-1/7 общей продолжительности жизни индивидуума и для человека составляет 15-18 лет, а для мышей - 4-6 мес.

Неопластическое действие канцерогенных веществ определяется метаболическими превращениями их в организме, так как большинство химических канцерогенов - это проканцерогены. Действующие канцерогены образуются в процессе метаболических превращений проканцерогенов, катализируемых ферментами, которые индуцируются самими проканцерогенами в микросомах.

§ 167. Роль ионизирующих излучений в возникновении опухолей

Все виды ионизирующих излучений (рентгеновские лучи, α-, β-излучения, поток нейтронов и т. д.) обладают канцерогенной активностью. Канцерогенная активность рентгеновских лучей стала известна уже вскоре после их открытия.

При повторном длительном облучении крыс рентгеновскими лучами (в общей дозе 660 Р) у них возникала саркома. При повторном облучении мышей (в общей дозе 100 Р) - рак кожи.

При профессиональном облучении (у лиц, работающих с радиоактивными веществами и рентгеновскими лучами) имеет значение как местное, так и общее воздействие ионизирующей радиации. При местном облучении человека для развития опухоли необходимо накопление больших доз энергии излучения порядка нескольких тысяч рентген. Облучение такими дозами приводит вначале к повреждению тканей, репаративным, пролиферативным процессам. Классический пример лучевых поражений, предшествующих возникновению опухоли, представляет собой рентгеновский дерматит. При этом латентный период (время между началом облучения и появлением опухоли кожи) колеблется от 1 года до 30-40 лет. Среди опухолей, возникающих под влиянием рентгеновского облучения, большое место занимают рак кожи и саркомы костей. При общем облучении рентгеновскими лучами у подопытных животных (мыши, собаки и др.) развиваются лейкозы, а также опухоли различных внутренних органов (яичников, молочных желез, костей, ретикулярной ткани и др.). Общее облучение рентгеновскими лучами может повысить частоту опухолей и лейкозов у людей. Например, у жертв атомных бомбардировок в Японии отмечено повышение заболеваемости опухолями и лейкозами.

Ультрафиолетовые и солнечные лучи при длительном воздействии также могут вызывать развитие злокачественных опухолей у мышей и крыс. Канцерогенным компонентом солнечной радиации также являются ультрафиолетовые лучи.

Проникание в организм радиоактивных изотопов в зависимости от путей их введения и депонирования вызывает опухоли различных органов. Введение per os индуцирует опухоли желудочно-кишечного тракта, под кожу - саркомы и рак кожи, в трахею - опухоли легких и т. д. Различают гепатотропные, остеотропные, лимфотропные и другие изотопы (90 Sr - вызывают опухоли костей, 144 Се - печени).

Радиационный бластомогенез. В основе радиационного бластомогенеза лежит повреждение ядерного аппарата соматических клеток при облучении. Имеют значение местное повреждающее действие радиации и пролиферативные процессы в тканях, поврежденных излучением. Они способствуют возникновению также нарушений процессов репарации поврежденной облучением ДНК. Играют роль и нарушения физиологических регуляторных систем в облученном организме. Усиление канцерогенного эффекта наблюдалось в опытах с нанесением химических канцерогенных веществ на предварительно облученную кожу. Значительное усиление эффекта доказано при параллельном многократном нанесении на кожу канцерогенного вещества и многократном облучении.

Сочетание действия ионизирующей радиации и химического канцерогенного вещества усиливает канцерогенный эффект, например, при опухолях кожи, подкожной клетчатки, молочных желез. В механизмах этого процесса имеет значение усиление всасывания канцерогенного вещества кожей, изменение процессов взаимодействия канцерогенного вещества с клетками, состояние организма (эндокринная регуляция нарушения обмена и др.).

§ 168. Роль вирусов в возникновении опухолей

Гипотезу о возможной роли вирусов в этиологии опухолей высказывал еще И. И. Мечников. Раус (1911) установил, что куриную саркому можно перевить от больной курицы здоровой при помощи бесклеточного фильтрата. Это положило начало изучению так называемых вирусных опухолей и опухолеродных вирусов. В 30-х годах XX века Шоуп описал вирусную папиллому кроликов. Бесклеточный фильтрат этих папиллом, нанесенный скарификационным методом на кожу лабораторных кроликов, вызвал у них образование таких же папиллом. Папилломы через несколько месяцев превращались в рак и вызывали гибель подопытных животных.

Вирусная этиология установлена для лейкозов крыс и мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Вирусная природа вероятна в отношении некоторых опухолей человека: кондилом, папиллом, болезни Беркитта - лимфосаркомы нижней челюсти у детей. К опухолеродным вирусам принадлежат как РНК-содержащие, так и ДНК-содержащие вирусы.

К РНК-содержащим опухолеродным вирусам относятся вирус куриной саркомы Рауса, который легко преодолевает видовые и тканевые барьеры и поражает не только птиц различных пород - уток, индюков, цесарок, фазанов, голубей, но и представителей других классов животных: млекопитающих - крыс, мышей, кроликов, хомячков, морских свинок, обезьян; рептилий - черепах и ссепных удавчиков, а также вирус рака молочных желез мышей (вирус Битнера, "фактор молока"), который вызывает развитие опухоли молочных желез у самок чувствительных линий. Обычно вирус передается потомству с молоком кормящей матки. В эксперименте инфицирование мышей можно вызвать путем парентерального введения материала, содержащего вирус. Рак молочных желез развивается после длительного латентного периода (более 6-8 мес). В группу ДНК-содержащих вирусов входят: вирус папилломы Шоупа, вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли - бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота.

Вирусный бластомогенез. Нуклеиновая кислота вируса (или ее часть) внедряется в геном клетки и изменяет его функцию.

Способность вирусов вызывать неопластическую трансформацию нормальной клетки не является облигатным свойством опухолеродных вирусов. Установлено, что некоторые вирусы, относимые к "неопухолеродным", например вирус оспы, в определенных условиях культивирования приобретают онкогенные свойства. Типичные представители опухолеродных вирусов в некоторых случаях могут утрачивать свою бластомогенную активность и быть причиной неопухолевых заболеваний. Так, например, вирус куриной саркомы Рауса может утрачивать свои бластомогенные свойства и вызывать воспаления, геморрагии, атрофии внутренних органов, нарушать метаболизм клеток организма в целом. Кроме того, известные в настоящее время опухолеродные для животных вирусы (аденовирусы) могут присутствовать в организме человека ничем себя не проявляя. Многие из опухолеродных вирусов легко преодолевают тканевые и видовые барьеры, поражая очень отдаленные виды животных, а иногда представителей других родов, семейств и даже классов. Патогенная сила зависит как от штамма вируса, его состояния, дозы, пути введения и т. д., так и от возраста и состояния генетических, иммунологических, гормональных и др. факторов реципиента. Например, один и тот же вирус эритробластоза птиц, введенный внутривенно, вызывает лейкозы, введенный подкожно - саркомы. Один и тот же вирус Рауса у молодых цыплят может вызвать быстро растущие метастазирующие саркомы, у старых кур - медленно растущие опухоли. Скорость развития опухолей и тяжесть заболевания находятся в прямой зависимости от количества введенного вируса и в обратной - от степени иммунологической зрелости реципиента.

§ 169. Неопластическая трансформация клетки

Трансформация нормальной ткани в опухолевую осуществляется в основном в три этапа:

Первый этап - собственно неопластическое превращение клетки, дающей гетерогенную популяцию дочерних клеток, т. е. образование зоны неопластических клеток до появления видимых разрастаний, обозначаемых как предопухолевое состояние.

Доказано, что большинство опухолей происходит из одной единственной клетки, подвергшейся неопластическому превращению (клоновое происхождение). Превращение совершается в относительно незрелых элементах тканей. Основу этой стадии составляют наследственно закрепленные отклонения в функционировании генетического аппарата клетки, вызванные либо мутацией, либо эпигеномными нарушениями. Изменяется ход реализации генетической информации. Имеет существенное значение также фон - внутренняя среда организма (состояние нервной системы, иммунологической защиты, гормонального баланса, возраста, обмена веществ и др.), который либо способствует, либо препятствует реализации действия онкогенных факторов.

Второй этап - дальнейшее размножение клеток предопухоли, прогрессия с образованием опухолевых узлов. Несколько опухолевых очагов могут появиться одновременно, независимо один от другого, каждый из них результат размножения одной клетки иногда разного гистогенеза.

Вследствие естественного отбора в гетерогенной популяции опухолевых клеток выживают клетки быстро растущие, наделенные большей автономностью, независимостью от локальных ростовых факторов, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям среды (гипоксия, низкая концентрация глюкозы, некоторых ионов и т. п.), обладающие наименьшей антигенностью (т. е. резистентностью к иммунной защите организма).

Третий этап - дальнейшая прогрессия, приобретение свойств, обязательных для злокачественного новообразования.

§ 170. Опухолевая прогрессия

Характерным свойством опухолевого роста является опухолевая прогрессия. Под прогрессией понимают неуклонное увеличение злокачественных свойств опухоли в ходе ее роста в организме хозяина. Выражением прогрессии является нарастающая морфологическая анаплазия опухолевых клеток, приобретение ими большей автономности, инвазивный, инфильтрирующий рост, растущая способность к метастазирова-нию. Опухолевая прогрессия связана с непрерывным делением опухолевых клеток, в процессе которого появляются клетки, отличающиеся по своим свойствам от первоначальных опухолевых клеток.

§ 171. Экспериментальное изучение опухолей

Экспериментальная онкология для изучения механизмов развития опухолей использует как спонтанно (самопроизвольно) возникающие опухоли, так и опухоли, воспроизводимые искусственно. Спонтанные опухоли встречаются у самых разных животных: рыб, птиц, млекопитающих (мыши, кролики, крысы, хомячки) и др. Путем близкородственного скрещивания (инбрединга) животных, носителей спонтанных опухолей в течение многих поколений получен целый ряд инбредных линий мышей, крыс. Каждая линия имеет определенные признаки: высокую или низкую чувствительность к влиянию внешних воздействий, вызывающих опухоли, высокую или низкую частоту возникновения определенных спонтанных форм опухолей, лейкозов.

Опухоли, возникающие в эксперименте после воздействия канцерогенных агентов, называются индуцированными. Кроме того, опухоли можно получить путем пересадки (трансплантации) от одного животного другому. Первый опыт трансплантации опухоли был осуществлен основоположником экспериментальной онкологии М. А. Новинским в 1876 г. в Петербурге. Опухоль взрослой собаки была перевита щенкам.

В настоящее время применяются различные методы трансплантации: ауто-, изо-, гомо-, гетеротрансплантация.

• Aутотрансплантация - перевивка опухоли в другое место тела тому животному, у которого она возникла. Например, подкожное введение асцитической жидкости, извлеченной у мыши с асцитной формой карциномы Эрлиха этой же мыши, вызывает у нее развитие подкожной опухоли.
• Изотрансплантация - перевивка опухоли другому животному одной и той же линии. Например, развитие асцитной формы карциномы Эрлиха у мыши после внутрибрюшного введения ей асцитической жидкости, извлеченной у другой мыши той же линии. Метод используется для изучения вопросов цитогенетики и иммунологии опухолей.
• Гомотрансплантация - перевивка опухоли от одного животного другому того же вида путем переноса опухоли с одного животного на другое. Получено множество так называемых опухолевых штаммов, которые обозначаются по имени авторов, впервые их получивших, или условным названием, как то: мышиная карцинома Эрлиха, крысиная саркома Иенсена, кроличья карцинома Брауна - Пирса, куриная саркома Рауса.
• Гетеротрансплантация опухолевых тканей - перевивка опухоли от представителя одного вида животному другого вида. Для успешной перевивки подобного рода необходимо снижение защитных сил организма реципиента рентгеновским облучением или введением кортизона.

Таким образом опухоли (рак, саркома) человека были успешно перевиты крысам и хомякам после воздействия на них рентгеновскими лучами и введения кортизона.

Эксплантация опухолей. Метод широко используется в экспериментальной онкологии и представляет собой культивирование тканей опухолей вне организма - in vitro.

Различают первичные культуры опухолевых и нормальных клеток и постоянно пассируемые линии (штаммы) клеток. Методом эксплантации можно изучать малигнизацию тканей под влиянием химических факторов и экстрактов из опухолевой ткани, а также спонтанную малигнизацию без всяких внешних воздействий, лишь в результате длительного культивирования тканей вне организма.

§ 172. Реактивность организма и опухолевый процесс

Острое воспаление и острая инфекция, изменяя реактивность организма, приводят к задержке опухолевого роста. Наоборот, хронический воспалительный процесс (например, слизистой оболочки матки, желудка, желчных путей) может способствовать появлению раковой опухоли. Состояния, которые закономерно предшествуют злокачественной опухоли и часто в нее переходят, называют состоянием повышенного онкологического риска. К таким состояниям относятся некоторые пороки развития, включая заблудшие эмбриональные клетки, хронические воспалительные процессы, длительно не заживающие язвы и др. Выявление и лечение таких процессов - один из методов профилактики опухолевой болезни.

Предрасположение к опухолевому росту - это генетически обусловленное состояние организма (его генотип, конституция и др.), при котором возможность возникновения опухоли при прочих равных условиях возрастает по сравнению с нормальными показателями. Наследуются не опухоли, а лишь генетически обусловленные различия в физиологических, биохимических, гормональных и других особенностях организма. Наследственные факторы проявляют свое действие на фоне и в сочетании с другими, уменьшая или увеличивая возможность возникновения опухоли. Влияние наследственных конституциональных факторов на возникновение опухолей.

Генетически обусловленное состояние организма играет особую роль в частоте возникновения спонтанных и индуцированных опухолей у различных линий инбредных животных, а также в чувствительности мышей к таким канцерогенам, как уретан, вирус рака молочных желез.

У человека первостепенное значение наследственное предрасположение имеет в возникновении некоторых редких форм злокачественных опухолей и предраковых состояний. Например, злокачественная меланома кожи (опухоль, содержащая меланин), полипоз кишечника (множественные опухолевидные образования на слизистой оболочке кишечника-гиперпластический процесс). Особенности наследственной восприимчивости влияют и на частоту наиболее распространенных форм опухолей (рака молочных желез, матки).

А. А. Богомолец, исходя из представлений об основной роли соединительной ткани для характеристики конституции, считал, что пастозная и липоматозная конституция, для которых характерны слабая биологическая активность соединительной ткани и богатство органов эпителиальными элементами, благоприятствуют развитию опухолей. Наоборот, у лиц с фиброзной или астенической конституцией, при которой соединительная ткань характеризуется богатством клеточных элементов и способностью к быстрым реакциям, злокачественные опухоли встречаются реже.

Влияние возраста. Установлено, что некоторые формы опухолевой болезни появляются в определенном возрасте: рак молочной железы - после 35 лет, рак желудка - после 45 лет и т. д. Саркомы встречаются чаще в молодом возрасте. Механизмы взаимосвязи возрастного фактора и возникновения опухоли точно не установлены. Предполагают, что это зависит от длительного воздействия канцерогенных агентов, возрастных изменений функций нервной и эндокринной системы, ослабления иммунной защиты организма и т. д.

Иммунологическая защита по мере старения организма ослабевает и риск заболеть раком увеличивается. Однако опухоль может развиваться и в организме с нормально функционирующей иммунологической системой. Вероятные причины этого следующие:

• антигенные свойства опухоли не всегда сильно выражены;
• опухолевые антигены не достигают лимфоидной ткани;
• опухолевые антигены, сами или в комплексе со специфическими к ним антителами, воздействуют на иммунные лимфоциты, парализуя их активность и предупреждая тем самым лизис опухолевых клеток.

Питание не является решающим фактором в возникновении и развитии опухоли, но оказывает влияние на все этапы ее роста. Эпидемиологические исследования, проведенные в 6 префектурах Японии и основанные на 652 наблюдениях рака желудка и таком же числе контрольных, показали, что рак желудка встречается на 38% реже у лиц, потребляющих ежедневно молоко и молочные продукты, богатые рибофлавином. Уменьшение содержания рибофлавина в пище приводит к быстрому развитию опухолей печени у крыс и мышей под влиянием аминоазосоединений. Первичный рак печени описан у негров банту в Южной Африке, у жителей Явы, Суматры, Японии и Китая, потребляющих однообразную растительную пищу. Возможно и онкогенное влияние примесей в пищевых веществах, возникающих в процессе технологической обработки, стерилизации и хранения.

§ 173. Влияние нервной и эндокринной регуляции на опухолевый процесс

На возникновение, рост и развитие опухолей влияют изменения функций нервной системы. Об этом свидетельствуют многочисленные эксперименты с нарушением различных уровней нервной регуляции, а также клинические наблюдения. Экспериментальные неврозы усиливают рост опухолей у собак и мышей, ускоряют развитие опухолей, индуцируемых канцерогенными веществами. Удаление у голубей полушарий головного мозга способствует успешной перевивке гетерогенной куриной саркомы.

Изменения трофических функций нервной системы влияют на развитие трансплантированных опухолей, локализацию метастазов и т. д.

На опухолевое превращение нормальной ткани могут оказывать влияние гормоны. Например, при длительном введении эстрогенов часто развиваются рак молочных желез, аденомы гипофиза, рак матки у крыс и мышей. После введения эстрогенов у мышей увеличивается частота новообразований из лимфоидной ткани (лимфосаркомы, лимфатические лейкозы). У хомяков эстрогены индуцируют рак почек.

У мышей и крыс развиваются опухоли щитовидной железы при длительном введении им антитиреоидных веществ. В этих опытах имеет важное значение гиперпродукция тиреотропного гормона гипофиза.

§ 174. Нарушения обмена веществ в организме - носителе опухоли. Кахексия

Злокачественные опухоли оказывают системное действие на организм-носитель опухоли. Это влияние выражается прежде всего в изменении обмена веществ в различных органах и тканях, не пораженных непосредственно опухолевым ростом.

Изменения белкового и азотистого обмена. Опухолевая ткань поглощает азот тканевых белков, пептидов, аминокислот и азотистых оснований нуклеотидов организма-носителя опухоли. Потребление азота раковыми клетками сопровождается уменьшением его содержания в здоровой ткани. В то же время рост злокачественной опухоли приводит к разрушению здоровых тканей и поэтому часть азотистых соединений (аммонийные соли, аминокислоты и др.), образованных вследствие увеличенного распада тканей, не улавливается опухолью и выводится с мочой. Кроме того, скорость образования мочевины в печени у больных злокачественными опухолями оказывается недостаточной для устранения аммиака, возникающего при распаде тканевых белков, что также способствует выделению с мочой азотистых соединений. Увеличение распада тканевых белков организма является одним из важных выражений его истощения - опухолевой кахексии. Увеличивается также выделение недоокисленных органических соединений, не содержащих азот (жирные кислоты и др.). Эти процессы изменяют соотношение в моче C/N в пользу углерода, что называется "дизоксидативная карбонурия". Однако это соотношение в некоторых случаях может даже уменьшиться, например в состоянии глубокого истощения - кахексии у больных со злокачественными новообразованиями.

Нарушения углеводного обмена. Усиление поглощения глюкозы тканью опухоли может вызвать у больных гипогликемию. Гипогликемическому действию опухоли противостоит стимуляция глюконеогенеза - эндогенного образования глюкозы из аминокислот и глицерина.

Другие нарушения. Стимуляция глюконеогенеза во время роста опухоли сопровождается распадом тканевых белков, например мышц, а также белков лимфатической ткани, вилочковой железы, селезенки, что нарушает функцию иммунологической системы и ослабляет иммунную защиту против опухоли.

В результате обеднения антиоксидантами в печени накапливаются перекиси ненасыщенных жирных кислот, что приводит к частичному разобщению дыхания и фосфорилирования в митохондриях печени организма - носителя опухоли. Увеличение содержания перекисей ненасыщенных жирных кислот наряду с обеднением мышц гликогеном приводит на последних стадиях опухолевого процесса к мышечной дистрофии в результате повреждения ими лизосом и выхода в цитоплазму протеоли-тических ферментов, усиливающих распад белков мышечных клеток.

1. "Опухоль", "опухолевый рост". Распространение опухоли в природе в фило- и онтогенезе

2. Биологические особенности опухолевого роста

3. Злокачественные и доброкачественные опухоли. Свойства малигнизированных клеток

4. Этиология опухолей. Физические и химические бластомогенные факторы

5. Онкогенные вирусы, классификация, структура, пути распространения

6. Роль ионизирующей радиации как бластомогенного фактора

7. Значение наследственных факторов в развитии опухолей

8. Патогенез опухолей

9. Антибластомная резистентность организма. Роль иммунной системы

10. Взаимодействие опухоли и организма

11. Профилактика и терапия опухолевого роста

Опухоль - типовой процесс, характеризующийся нерегулируемым (бесконтрольным, безудержным) ростом клеток различной степени дифференцировки.

По Л.М. Шабаду (1961) "Опухоль - это избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающих эти свойства своим производным".

По B. Fisher-Wasels: "Опухоль - эксцессы роста, выходящие за пределы нормального плана строения организма".

На земле ежегодно умирает 2-2,5 млн. онкологических больных, у 6 млн появляется вновь (болеют ~ 10-12 млн.). Злокачественные опухоли являются одной из главных причин смерти современного человека. Чем старше человек, тем больше вероятность возникновения заболевания раком.

У мужчин развитых стран чаще встречается рак легкого, простаты, толстой и прямой кишки, у женщин- рак молочной железы, матки, легкого, толстой и прямой кишки. В 1998 г. аденокарценома молочной железы (по данным ВОЗ) вышла на первое место среди всех остальных форм. Полагают, что почти каждый четвертый житель Земли рискует заболеть раком. Наибольшее количество смертей вызывает рак легкого.

Для обозначения опухоли используются различные термины: neoplasma, blastoma, tumor, oncos. (кодограмма)

Опухоли не являются уделом только человека. Новообразования присущи всем видам животных организмов. Опухоли выявляются у насекомых, описаны опухоли ящериц и питона, кур и собак. Т.о., опухолевый ростявление общебиологическое. Поэтому раскрытие механизмов опухолевой трансформации связано с познанием общебиологических закономерностей : размножения, генетики, дифференцировки, роста и старения.

Классические методы экспериментальной онкологии (кодограмма)

1. Трансплантация опухоли . Первую в мире перевивку злокачественной опухоли осуществил М.А. Новинский (1876). (пересадил рак и саркому взрослой собаки щенку, опухоли привились а затем их трансплантировали).

2. Индукция опухоли . В 1914-1916 г. Ямагива и Ичикава путем длительного втирания в ткань уха кролика сажи получили папиллому (химическая индукция опухоли).

3. Эксплантация опухолей - культивирование опухоли вне организма.

1907 г.- Харрисон - культивировал ткань эмбриона лягушки вне организма

1911 г.- Каррель - на протяжении нескольких лет культивировал мышцу сердца цыпленка. 1950 г.- Гей- впервые получил культуру опухоли человека (HELA). Культура опухолевой ткани негретянки Hellen Lane, страдавшей раком шейки матки. От прогрессирования процесса женщина умерла, а культура ткани продолжает существовать несколько десятилетий.

Основные свойства опухолей

Различают два типа опухолей в зависимости от:

1. Степени зрелости.

2. Характера роста, темпов роста.

3. Способности к метастазированию.

4. Способности к рецидивированию.

На основе клинической характеристики все опухоли делят на:

Доброкачественные опухоли (название: корень названия исходной ткани + окончание "ома"):

1. Зрелые дифференцированные клетки с незначительной степенью атипии.

2. Рост опухоли сравнительно медленный, экспансивный (тип роста - опухоль "сама в себе"). Растут, раздвигая ткани, иногда сдавливая их, но обычно не повреждая.

3. Не дает метастазов.

4. Отсутствуют рецидивы после удаления.

Исключение составляют опухоли, локализация которых становится фактором, угрожающим жизнедеятельности организма (опухоли головного мозга, сдавливающая нервные центры).

Злокачественные опухоли (из эпителия - рак, из производных мезенхимальной ткани- саркомы):

1. Состоят из недифференцированных или частично дифференцированных клеток. Морфологически соответствуют незрелым, гетеротипическим опухолям. Характеризуются выраженной катаплазией.

2. Рост опухоли быстрый: инфильтративный и инвазивный.

3. Способны к метастазированию.

4. Способны к рецидивированию.

Выделяют смешанные опухоли, состоящие из нескольких видов тканей.

Второй принцип классификации опухолей основан на их гистологическом строении (миомы, саркомы, глиомы). Организм человека состоит из клеток примерно 100 разных типов, и почти все они могут трансформироваться в опухолевые. Гистогенез определяет происхождение опухоли из той или иной ткани.

Этиология опухолей

Наиболее полной в настоящее время является полиэтиологическая теория канцерогенеза , т.к. в развитии опухолей могут участвовать различные этиологические факторы.

Канцерогены представлены:

1. Химическими

2. Физическими.

3. Биологическими.

По канцерогенной активности различают:

1. Проканцерогены - не обладают канцерогенным свойством.

2. Конечные канцерогены - обладают исходными канцерогенными свойствами.

Химические канцерогены (по данным ВОЗ около 80% всех опухолей человека -> под воздействием химических канцерогенов).

В 1775 г. был описан S.P.Patt рак мошонки трубочистов. В настоящее время описано 1500 химических канцерогенных веществ, из которых только для 52 доказана способность инициировать опухоли у человека (рак мочевого пузыря- анилин, рак легкого - асбест, рак печени- поливинилхлорид). Различают экзо- и эндогенные химические канцерогены.

Эндогенные химические канцерогены : стероидные гормоны (фолликулин), желчные кислоты, производные тирозина и триптофана (триоксикинуренин, параоксифенилмолочная кислота - определяется при лейкозах), свободные радикалы и перекиси, холестерин. Накоплению химических канцерогенов способствуют хроническая гипоксия и некоторые заболевания.

Экзогенные химические канцерогены :

ПАУ- полиароматические углеводороды (3,4- бензпирен, дибензпирен)

Ароматические амины и амиды (бензидин)

Амидосоединения (ортоаминоазотолуол)

Нитросоединения (диметилнитрозамин)

Афлатоксины (афлатоксин, стеригматоцистин)

Другие органические и неорганические вещества (As, Ni, Co, Cr, полиэтилен, асбест, хром, уретан).

Выделяют:

- производственные канцерогены (бензол, иприт, As, Ni, бензидин). Рак легкого - асбест, рак кожи шеи у грузчиков угля.

- лекарственные канцерогены (цитостатики, иммунодепресанты, гормональные препараты, препараты мышьяка). Азотиоприн-(иммунодепрессант при трансплантации почки)- увеличивает риск возникновения лимфомы, ретикулосаркомы; диэтилстильбэстрол ® беременные ® аденокарцинома влагалища и шейки матки у девочек во время полового созревания.

- пищевые канцерогены :

· Консерванты содержат нитриты - источники канцерогенов.

· Жиры стимулируют канцерогенез ® липиды стимулируют синтез и секрецию желчных кислот, которые являются промоторами опухолей кишечника.

· Некоторые продукты растительного происхождения- орехи- содержат канцерогены- циказин, афлатоксин (продуцируется Asp. flavus)- вызывает рак печени с странах Африки и Азии.

Влияние половой принадлежности:

Развитие гормонозависимых опухолей чаще встречается у женщин. У женщин в менопаузе эстрогены вырабатываются в жировой ткани и их продукция коррелирует со степенью ожирения. Ожирение связано с развитиемрака эндометрия (эстрогены- промоторы рака эндометрия), молочной железы, прямой кишки, желчного пузыря.

В развитии рака шейки матки факторами риска являются: передача между партнерами вируса простого герпеса (HSV-2), вируса папиломы человека (HPV), частая смена сексуальных партнеров, ранние половые контакты.

Вирусы HSV-6, HSV-11 вызывают карциному половых органов (рак vulae, шейки матки, anus, penis). Беременность и роды препятствуют развитию опухолей молочной железы и женских половых органов (эти опухоли составляют примерно 13% всех опухолей).

Влияние возраста:

Нарушение постоянства внутренней среды организма способствует развитию опухолей. При удвоении величины возраста частота возникновения рака увеличивается в степени 25-26. Метаболические сдвиги коррелируют с состоянием иммунологической системы организма. У онкологических больных достаточно часто обнаруживается комплекс метаболических нарушений, характерных для ускоренного старения.

Физические канцерогены

1. Космическая солнечная радиация.

2. Ультрафиолетовые лучи.

3. Ионизирующая радиация.

Мутационное действие УФО подтверждается наблюдениями за больными пигментной ксеродермой (имеют генетический дефект ферментов, осуществляющих репарацию ДНК). При воздействии физических канцерогенов развивается меланома и плоскоклеточный рак (особенно у лиц с низким уровнем

меланина).

Источниками ионизирующей радиации являются космос, полезные ископаемые, технологически процессы, ядерные взрывы и аварии.

Рак у врачей рентгенологов (чаще в 6-10 раз), ятрогенные опухоли при лечении и диагностике других заболеваний, лучевая болезнь, онкологический риск у жителей загрязненных районов. Авария на ЧАЭС привела к увеличению частоты развития лейкозов, солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы (особенно среди детей- возросла в 100-200 раз).

Кодограмма.

Канцерогенное действие радиации может суммироваться с действием других канцерогенных агентов, а также их активировать. Например, радиация в эксперименте может активировать вирус миелоидной лейкемии).

Биологические факторы

Биологические факторы вызывают опухоли в 5-15% случаев. Особая роль отводится онкогенным вирусам (размер: 40-220 нм). Они относятся к семействам ДНК и РНК- содержащих вирусов. Известно > 150 онкогенных вирусов.

1. Вирусы Папова (Papovaviridae). Название дано по сочетанию первых слогов наименования трех онкогенных вирусов:

"па"- вирусы папилломы Шоупа у кроликов

"по"- вирус полиомы Стюарда Эдди у мышей

"ва"- вакуолизирующий вирус обезьян (SV-40).

Вызывают доброкачественные и злокачественные опухоли человека - бородавки, папилломы, кондилломы, карциномы.

2. Adenovirida . Установлены онкогенные свойства аденовирусов серотипов 12, 18, 31, вызывающих саркому у мышей.

3. Herpetoviridae . Вирус Эпштейна-Барр вызывает назофарингиальный рак, лимфому Беркитта, инфекционный мононуклеоз, Влимфому. Вирусы Саймири и Ателес- возбудители Т-лимфом.

HSV- (вирус простого герпеса) - рак шейки матки.

Вирус иммунодефицита человека - саркома Капоши, В-лимофма.

4. Вирус гепатита В (гепадновирусы)- вызывают гепатоцеллюлярную карциному (Hepadnoviridae ).

5. Поксвирусы (Poxvirida) . Вызывают развитие гистиоцитарной опухоли кожи и контагиозного моллюска у человека.

II. РНК- содержащие вирусы (oncoviranae, spumaviranae, lentiviranae). Эти вирусы (ретровирусы, онковирусы) имеют фермент обратную транскриптазу, с помощью которой синтезируется ДНК-копия на вирусных РНК-генах. Основные представители этой группы относятся к онковирусам: А, В, С, Д, к группе РНК -вирусов относится пенящиеся вирусы, возбудители медленных инфекций.

Онковирусы типа В обнаружены Д.Битнером в молоке мышей высокораковой линии (при вскармливании таким молоком мышей низкораковой линии, у последних возникали опухоли молочных желез). Тип А- предшественник других вирусов, тип С- вирус саркомы Малони (у мышей), саркомы Рауса у птиц. Вирусы группы Д выделены из опухолевых тканей макак-резус, лангуров, человека.

Атипизм опухоли

"atypicus" - отклонение от нормы.

Анаплазия - возврат к эмбриональному этапу развития.

Анаплазия – стойкая дедифференцировка клеток с изменением их структуры и биологических свойств, как бы возврат к эмбриональному этапу развития.

1. Биологическая (утрата всех функций, кроме размножения)

2. Биохимическая (утрата части ферментативных систем)

3. Морфологическая (изменения внутриклеточных структур, формы и размеров клеток и ядер)

Катаплазия - уподобление эмбриональной ткани.

Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) – появление слабодифференцированных и недифференцированных клеток, похожих на эмбриональные.

Саркисов: «опухолевая клетка совершает не шаг назад, а шаг в сторону».

Термин «катаплазия» самый правильный, т.к. при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани не происходит: опухолевые клетки растут, но не созревают. .Хотя усиленное размножение, интенсивный процесс гликолиза сближают эмбриональную и опухолевую клетки.

В опухолях выделяют ряд атипизмов, свойственных и злокачественным и доброкачественным опухолям. К биологическим атипизмам, характерным только для злокачественных опухолей относят:

Инфильтративный (инвазивный) рост

Метастазирование

Кахексию

Рецидивирование.

Виды атипизмов

1. Морфологический атипизм. Представлен тканевым и клеточным.

Тканевой - изменение между паренхимой и стромой, чаще с преобладанием паренхимы. Без клеточного атипизма характерен только для доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм проявляется клеточным и ядерным полиморфизмом: изменение формы, размеров, строения, окраски, числа, размеров, формы хромосом (Ph-хромосомы при СМL). Клеточный и тканевой атипизм характерен для злокачественных опухолей. На ультраструктурном уровне отчетливо выражена степень утраты специфической дифференцировки опухолевой клетки.

Морфологическая атипия – нарушение органотипической, гистотипической, цитотипической дифференцировки. У доброкачественных опухолей – нарушение органотипической и гистотипической дифференцировки. У злокачественых – характерно в первую очередь нарушение цитотипической дифференцировки.

2. Антигенный атипизм. Выделяют 5 типов АГ, ассоциированных с опухолью (по Г.И.Абелеву):

АГ вирусных опухолей

АГ индуцированные канцерогенами

АГ эмбриональные (онкофетальные), ®a1,2- фетопротеин, РЭА, CD10-OLL

Изо-АГ трансплантационного типа

Гетероорганные АГ, (органоспецифические АГ, свойственные другим органам: почечный АГ в опухоли печени).

АГ атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических АГ, онкофетальных АГ, в утрате некоторыми опухолями АГ гистосовместимости, тканеспецифических АГ, что приводит к развитию АГ-негативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Т.о. АГ атипизм проявляется в виде:

1. АГ-упрощения - утрата АГ в исходных нормальных клетках.

2. Появления новых АГ.

3. Функциональный атипизм . Это утрата, усиление, извращение функций, несоответствие функционирования опухолевой ткани регуляторным влиянием. Извращение проявляется в приобретении опухолевой тканью не характерной для них функций (синтез кальцитонина раковыми клетками молочной железы, синтез клетками опухоли легких- гормонов гипофиза АКТГ или АДГ). Это называется эктопическим эндокринным синдромом.

4. Метаболический атипизм . Проявляется в метаболических изменениях в опухолевой ткани: все эти перестройки направлены на обеспечение роста, приспособление к относительному дефициту кислорода:

Усиленный синтез онкобелков, которые обуславливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бесконтрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация. Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами (которые выявляются только в опухолевых клетках) и в очень малых количествах – их неактивными предшественниками – протоонкогенами (то есть во всех нормальных клетках)

Снижение синтеза и содержание гистонов

Синтез эмбриональных белков и изоэнзимов некоторых ферментов (альдолазы, пируваткиназы).

5. Энергетический атипизм. Изменение способа образование Е ® интенсивность анаэробного гликолиза в раковых клетках в 10-15 раз выше, чем в норме. Характерен эффект Пастера (положительный и отрицательный). Регистрируется развитие гипоксии из-за недостаточной васкуляризации опухолевой ткани.

Еще В.И.Паладин в начале XX века говорил: "... мало, чтобы кислород окружал клетку, нужно, чтобы этот кислород усваивался клетками".

Поэтому опухолевая клетка является ловушкой глюкозы: ключевые ферменты гликолиза в опухолевой клетке фиксированы на цитоплазматической мембране (в нормальной клетке - в цитоплазме). Наблюдается высокая активность специфического изофермента гексокиназы. Снижение цАМФ (тормозит деление клетки), повышение цГМФ (стимулятор пролиферации).

6. Атипизм размножения. Размножение клеток при опухолевом росте нерегулируемое, беспорядочное отсутствует контактное торможение, клетки утратили верхний лимит деления - возникает иммортализация - (бессмертие данного вида клеток).

Происходит частичное или полное ингибирование процесса созревания клеток (особенно злокачественных) в результате утраты опухолью стимуляторов дифференцировки.

Стадии канцерогенеза

1. Трансформации . Наблюдается превращение протоонкогенов в результате включения промотора (амплификации, транслокации, инсерции, трансдукции, точечной мутации) в активные клеточные онкогены. На ран-ей стадии возникает иммортализация- клеточное бессмертие).

Происходит экспрессия активных клеточных онкогенов. При этом происходит синтез онкобелков, которые являются ростовыми факторами или рецепторами факторов роста. Это приводит к непрерывному процессу пролиферации и трансформированная клетка становится источником опухоли.

На заключительной стадии возникает способность клеток к трансплантации.

2. Пролиферация (активации, промоции) или размножения. Геном клетки изменен в направлении бесконтрольной гиперплазии, что приводит к формированию первичного опухолевого узла, затем образованию опухоли.

3. Прогрессия опухоли . Нарастание различных признаков злокачественности опухоли, усиление злокачественности опухоли в большей степени, чем ее количественный рост. Почему? К этому приводит нестабильность генома раковой клетки и формирование более злокачественных клонов в результате экзо- воздействий и эндореакций.

4. Исход .

Трансформация протоонкогенов в онкогены

В результате действия канцерогенов различной природы происходит нормальной генетической программы в программу опухолевого атипизма.

Трансформация происходит в результате нарушения взаимодействия в клеточном геноме онкогенов и антионкогенов.

Ппротоонкоген – ген нормального генома, участвует в регуляции пролиферации клеток. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогеном.

Онкоген – один из генов, который в обычных условиях кодирует белок и обеспечивает пролиферацию и дифференцировку клеток (к ним относятся ядерные белки, факторы роста). При мутации онкогенов или активации ретровирусами они могут спровоцировать злокачественный рост.

Известно множество онкогенов (ras, р53, мутантный ген хромосомы 17)

Онкосупрессоры (антионкогены) – способны тормозить пролиферацию трансформированных клеток.

Белок р53 – способен подавлять рот клеток в фазеG, при неблагоприятной информации о состоянии клетки. В поврежденных клетках содержание р53 возрастает, при тяжелых повреждениях клетки р53 индуцирует апоптоз. Опухоли (в 50% случаев) сопровождаются мутациями р53: рак толстой кишки, печени, молочной железы, пищевода, опухоли лимфоидной системы.

Белок р27 - блокирует вхождение клетки в S-фазу цикла, связывается с циклином и циклин-зависимой протеинкиназой. Снижение его уровня – прогностически неблагоприятный признак (определяют при диагностике рака молочной железы).

Современные представления о канцерогенезе.

Существует множество теорий канцерогенеза (методическое пособие). Но в конечном итоге результат один - нарушение дифференцировки клеток, неконтролируемый рост - развитие опухоли. Современное представление о канцерогенезе связывают с активацией клеточных онкогенов или инактивацией антионкогенов. Данные гены контролируют пролиферацию, дифференцировку клеток, запускают их деление. Клеточные онкогены кодируют синтез онкобелков. Для того, чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены.

протоонкоген

превращение протоонкогена в клеточный онкоген

злокачественная трансформация

Подавляющее большинство известных рецессивных онкогенов составляют супрессорные гены. Эти генетические элементы в норме осуществляют негативный контроль клеточного деления, регулируют процессы репарации ДНК, запускают механизмы программированной клеточной гибели. Если происходит их инактивация, соответствующий клон приобретает новые качества (ускоренная пролиферация, иммортализация, патологическое накопление мутаций). Эти процессы ускоряют приобретение новых циклических генетических нарушений - возникает цепная реакция, в конечном счете приводящая к образованию опухоли.

Молекулярные аспекты опухолей

Риск возникновения новообразований определяется:

1. Интенсивностью воздействия неблагоприятных факторов внешней среды.

2. Степенью предрасположенности к опухолям.

Для некоторых локализаций (легкие, пищевод, желудок) ведущую роль принято отдавать канцерогенам. В других случаях (опухоли молочной железы, яичников, мозга) вклад экзогенных воздействий выражен весьма умеренно и развитие онкологической патологии принято объяснять преимущественно генетическими особенностями пациента.

Однако даже "классический" экзогенный рак генетически обусловлен (не все злостные курильщики заболевают раком легких или гортани, чрезмерное УФО повышает риск возникновения новообразований, но в большинстве случаев эффект солнечных лучей ограничивается загаром).

Для развития опухоли, как правило, недостаточно только воздействия, необходимо неблагоприятное сочетание генетических факторов , влияющих на процессы активации и инактивации канцерогенов, эффективность противоопухолевого иммунитета, баланс между делением, дифференцировкой и отмиранием клеток, механизмы репарации ДНК и др.

Появление новообразований явление не одномоментное , в генезе каждой неоплазмы принимают участие как минимум 5-6 относительно независимых мутаций.

Причины повышенной предрасположенности к онкопатологии

1. Мутация унаследована от родителей либо возникла на стадии зиготы de novo- это увеличивает риск онкозаболеваний.

2. Увеличение вероятности возникновения генетических повреждений в сочетании с усиленной канцерогенной нагрузкой. Скорость мутаций повышается при малой эффективности ферментных систем и инактивации мутагенов, ускоренном делении клеток, нарушении систем репарации ДНК.

Дисбаланс клеточной полиферации наблюдается при хронической травме, воспалениях различного генеза, дисгормональных состояниях. Повреждение репарационных систем наблюдается при действии ИР, приеме цитостатиков, наследственных синдромах (атаксия-телеангиэктазия).

3. Неполноценность механизмов распознавания и элиминации мутированных клеток (тяжелые иммунодефициты ассоциированные с появлением опухолей соединительной ткани - саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов). Увеличивать онкологический риск могут аутоимунная патология, возрастная инволюция иммунной системы. У онкологических больных установлена необычная встречаемость некоторых гаплотипов HLA (преобладание DR-HLA гомозигот у пациентов с опухолями).

Наследственные опухолевые синдромы, ассоциированные с возникновением

множественных опухолей

1. Классический пример "семейного рака" - наследственная ретинобластома. Заболевание детского возраста: билатеральность поражения сетчатки, повышенный риск возникновения опухолей молочной железы, легкого, соединительной ткани и нервной системы в зрелом возрасте. Наследственный ген - RB-1 (на 13 q хр.).

2. Синдром Ли-Фраумени: саркомы, опухоли молочной железы, толстой кишки и других органов. Вызывается зародышевой мутацией в супрссорном гене р53 (на хр. 17р).

3. "Наследственный рак" молочной железы BRCA-1 и BRCA-2. Для носителей мутаций в BRCA-1 характерны ранний возраст возникновения (до 40 лет) и сочетание с онкопатологией в яичниках. Мутации в BRCA-2 (хр 13 q) реализуют раковый генотип позже, болеют мужчины и женщины (у мужчин - рак предстательной железы).

4. Наследственный неполипозный рак толстой кишки - ген АРС (хр. 5 q). Характеризуется повторными множественными доброкачественными новообразованиями с тенденцией к малигнизации.

Фенотипические изменения малигнизированной клетки

1. Малигнизированная клетка не имеет многих элементов, определяющих ее специфичность (малигнизация миоцитов ведет к потере мышечными клетками актиновых нитей).

2. Метаболизм злокачественной клетки обеспечивает частое деление малигнизированных клеток, поэтому развивается биохимическая конвергенция: особенности метаболизма злокачественной клетки устраняются сдвигами обмена.

3. Изменения генома включают маргинацию клеточного ядра и его гиперхромазию.

4. Злокачественная клетка продуцирует цитокины в повышенном количестве (факторы клеточного роста).

5. При малигнизации клетки происходит утрата физиологической реакции на действие других цитокинов.

6. Потеря способности злокачественной клеткой к адгезии, она отталкивается в результате изменения трансмембранного потенциала.

7. В злокачественной клетке изменяется содержание К и Мg.

8. Злокачественные клетки способны к делению при очень низком содержании факторов роста в окружающей среде, которые содержатся в крови и вне клеточной жидкости (инсулин, трансферрин, эпидермальный фактор роста). Это связано с изменением обмена веществ. Происходит либо изменение содержания рецепторов к ФР, либо изменение структуры ФР-рецепторов (т.е. они могут возбуждаться без взаимодействия лигандами в виде ФР).

Пути опухолевой экспансии

1. Прорастание в окружающие ткани.

2. Метастазирование – рост опухоли того же гистологического строения на расстоянии от первичного (материнского) новообразования.

Пути метастазирования:

1. Лимфогенный

2. Гематогенный

3. Тканевой (имплантационный)

4. Сочетание нескольких путей последовательно или одновременно

Этапы метастазирования

(лимфогенное и гематогенное)

1. Отделение злокачественной клетки от опухоли

2. Интравазация (инвазия) в стенку сосуда

3. Эмболия опухолевой клетки

4. Имплантация клетки на стенке микрососуда

5. Экстравазация – инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и в окружающую их ткань

6. Пролиферация клетки-метастаза

Факторы, определяющие тропность (избирательность)

метастазирования

1. Особенности крово- и лимфоснабжения

2. Снижение антибластомной резистентности

3. Специфика обмена веществ в органе

4. Положительный хемотаксис.

Системное действие опухоли на организм

Положение о системном действии опухоли на организм сформулировал Шапот В.С. 2 формы действия:

1. Специфическая.

Перепрограмирование генетического аппарата тканей, что ведет к их деспециализации, изменению метаболизма, активности ферментов.

2. Неспецифическая.

Опухоль является "ловушкой" глюкозы, азотистых соединений, токоферола и т.д. Для обеспечения интенсивности синтетических процессов в опухоли необходима энергия, которую она получает при гликолитическом расщеплении глюкозы (это неэкономичная форма). Скорость потребления опухолью глюкозы гораздо больше скорости ее поступления в опухоль, то ведет к созданию градиента концентрации между кровью и опухолью и к развитию гипогликемии. В ответ на гипогликемический эффект развивается гиперфункция коры надпочечников, обеспечивается глюконеогенез. Эти процессы могут долгое время компенсироваться, но в конечном итоге это приводит к иммунодепрессии и дистрофии. "Гипогликемическое давление" опухоли является триггерным механизмом, индуцирующим изменение нервной, эндокринной и иммунологической систем организма.

Антибластомная резистентность

Устойчивость организма к возникновению опухолей и их развитию обусловлена антибластомной резистентностью.

Механизмы антибластомной резистентности:

1. Антиканцерогенные (действуют против канцерогенов).

2. Антитрансформационные (тормозят процесс трансформации).

3. Антицеллюлярные (торможение и уничтожение опухолевых клеток).

а) иммуногенные антицеллюлярные механизмы

Специфические Т- В- лимфоциты, макрофаги

- Ig обеспечивают следующие реакции:

Комплементарный киллинг опухолевых клеток.

Клеточные механизмы - Т-хелперы, макрофаги

Уничтожение опухолевых клеток

Ингибирование роста

Цитотоксическое повреждение

Неспецифические иммунные антицеллюлярные механизмы реализуются NK, активированными макрофагами (эндотоксинами, белками, углеводами, жирами), неспецифически активированными Т-лимфоцитами (митогеном и др.).

б) неиммуногенные антицеллюлярные механизмы:

Аллогенное торможение

Контактное торможение

Кейлонное торможение

Канцеролизис с помощью α-ЛП (липопротеид)

Лаброцитоз

Гормональное влияние.

Почему опухолевая клетка может ускользать против иммунного надзор?

1. Развитие иммуносупрессии (ИД, первичные, вторичные).

2. Разнонаправленные изменения антигенного состава ("маскировка" опухолевых клеток).

3. Синтез блокирующих факторов.

4. Иммуностимуляция.

5. Избирательное ускользание опухолевых клеток (прекращение экспрессии АГ HLA системы на поверхности злокачественных клеток. Нейробластома практически не содержит АГ HLA).

6. Мутации

Принципы терапии опухолей

1. Хирургическое лечение.

2. Лучевая терапия.

3. Химиотерапия.

4. Генная терапия (т.е. искусственное введение в поврежденную клетку новой генетической информации). Онкогенные вирусы могут использоваться как векторы для введения генетической информации. Онкогенные вирусы обеспечивают относительно жесткую фиксацию информационного материала, обладают высокой тропностью к клеточным рецепторам, устойчивостью к эндонуклеазам, способны к внедрению новой необходимой информации в область промотора, либо к самостоятельной ее экспрессии.

Основные составляющие онкотерапии будущего

1. Направленная доставка противоопухолевых препаратов в раковые клетки с помощью различных биологически активных молекул-векторов.

2. Иммунотерапия (иммунокоррекция), т.е. стимуляция тем или иным способом собственных защитных иммунных механизмов онкологического больного.

3. Лечение онкологии антиангиогенными препаратами – ингибиторами опухолевого роста, т.е. уничтожение опухоли путем воздействия на ее кровоснабжение.

Список использованной литературы

1. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология (п/р Шевченко Ю.Л.) // Учебник для медицинских вузов.- СПб."Специальная литература", 1998,- С.569.

2. Алексеевская О.Д. и др. Изменение экспрессии эмбриоспецифических белков при развитии множественной пен. устойчивости опухолевых клеток / Алексеевская О.Д., Анфитова Т.Л., Джураева Ф.Х. // Вестник ОПЦ АМН России.- 1993.- N 2. С.21-30.

3. Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ наследственного предрасположения и прогнозирования рака молочной железы. Маммология. - 1996. - С. 10-14.

4. Персидский Ю.В., Барштейн Ю.А. Биологические проявления действия фактора некроза опухоли и его роль в патогенезе ряда болезней. // Архив патологии. 1992. - N 2. - С.5-10. - Библиограф.: 72 назв.

5. Кривчик А.А. П/ф аспекты опухолевого роста. Минск, "Вышейшая школа", 1987.

6. Осинский С.П. Искусственная гипергликемия в терапии опухолей: методологические подходы и патофизиологические эффекты. Эксперим. онкология 1993, С.16.

7. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. - Мн. Медицина. 1974.